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作者：子非鱼
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光遗传学（Optogenetic）作为探知大脑秘密的钥匙，不仅给神经生物学研究带来了一场革命，而且其光芒也逐渐照耀到了临床治疗上。它除了能帮助患者恢复视力，在治疗耳聋、疼痛以及其他疾病上也显示出了无穷的活力和潜力，给大家带来了无限惊喜。
光遗传学的强势崛起
一直以来，人类就没有放弃过对大脑进行探索。它作为人体的总司令，以巨大的神经网络控制着人体的一言一行。而为了揭开大脑神秘的面纱，新兴技术光遗传学应运而生。它通过在神经细胞中表达光敏蛋白，以响应不同波长的光刺激，来实现对神经功能的调控。
换言之，光遗传学给神经系统装上了光控开关，当有光照射时，神经元周围的阳离子就会通过光敏蛋白流进细胞内，导致细胞膜内外电位逆转，并产生一种类似兴奋剂作用的效果，让神经元迅速兴奋起来，实现对大脑的精准操控。
而光遗传学的灵感实际上是来自于眼睛里的光感受器细胞。该细胞所含的感光蛋白——视紫红质（Rhodopsin）可将光信号转换为电信号，再将信息传递给大脑。而大脑中的神经元们并没有视紫红质，所以它们看不见光，也不会受到光的控制。
直至年，单个光敏通道蛋白（channelrhodopsin）ChR1和ChR2的发现，才使得科研者开始尝试在哺乳动物细胞中表达光敏蛋白，使得大脑中的神经元装上了眼睛，从此以后看到了更加美丽多彩的世界，脑科学家们也进入了另外一个研究的新时代。
光遗传学临床试验
尽管光遗传学还是一项年轻的技术，但神经科学界对光遗传学应用于临床的探索就没有停止过。目前该技术已经可以让研究者通过基因修饰和光刺激来精确调控特定细胞中的某些基因的活性，因而也就成为了一种更有效治疗失明和其他疾病的强有力工具。
1.视觉
而世界上首例光遗传学临床应用之所以是治疗由于视网膜色素变性（一种遗传性视网膜感光细胞退化疾病）引起的视力下降，是因为眼睛可能是光遗传学最容易应用的区域。
年初，一名因视网膜色素变性而失明妇女前往达拉斯的一家诊所，将含有光敏感通道的腺相关病毒注射到眼内，从而诱导她的视网膜神经节细胞（视网膜的最内层细胞）产生光敏通道蛋白，进而重新对外界光线起反应。
通常基因疗法旨在取代患者自己的缺陷型基因，而光遗传学基因疗法则通过来自完全不同种类的蛋白质作为解决方法。年潘卓华的研究团队就将ChR2蛋白表达于感光细胞退化小鼠的视网膜神经节细胞内，使小鼠大脑能绕过退化死亡的天然光敏细胞，而通过视神经节细胞来看到外面的世界。
基于此，Allergan公司开展了临床1期试验，其受试者的数量是“个位数”，且均采取的低剂量的病毒治疗。该公司的首席研发官DavidNicholson表示，虽然这个试验的主要目的是评估安全性，但有迹象表明，完全失明的人接受治疗后是可以看到光的。因迄今尚未出现安全问题，随着下一批患者参加试验，公司计划增加病毒的剂量。
然而潘卓华并不是唯一认为光遗传学是视力恢复疗法的天然选择的人。本月，美、法国研究者在MolecularTherapy发表的文章指出，将一种高效率的启动子与光敏通道蛋白基因结合后能产生足够的光敏蛋白，安全强度的光就能够刺激猕猴的神经节细胞，且一次注射后效果至少可以持续六个月。而该研究小组也还在继续努力改善这个疗法，比如使用定向进化技术来产生效率更高的病毒衣壳来传递光敏通道蛋白基因。
另外，GenSightBiologics公司也计划在年开始光遗传学治疗视网膜色素变性的临床试验。该公司首席执行官BernardGilly认为，因为过度的蓝光会损伤视网膜，GenSight计划使用改良的光敏通道蛋白来响应红光而不是蓝光。该公司还在开发护目镜，用于增强环境光线，并将其转化为患者的红色波长。
2.听觉
而除了视觉外，还有许多其他神经系统疾病亟待治疗。哥廷根大学的听觉神经科学家TobiasMoser认为，这项技术有望为今天的人工耳蜗植入物开发更有效的方法。为了获得更高的精确度，他正在研究一种将光反应离子通道放入耳蜗细胞的方法，再加上一个定制的LED阵列来将声音信号转化为光。其结果将是使得耳蜗对刺激的空间选择性更大，也会让人们对更多频率的感知变得更加有效。
Moser已经在老鼠身上测试过了这个系统，现在正在准备进行非人类灵长类动物测试。Moser表示他希望这种方法能够在20世纪初期做好临床试验的准备，但是这取决于我们与啮齿类动物和非人灵长类动物的研究结果。
3.疼痛
硅谷的CircuitTherapeutics公司则计划将光遗传学应用于疼痛治疗上。该公司的联合创始人ChrisTowne表示，由于疼痛神经末梢位于皮肤表面以下，则治疗时可利用腺相关病毒载体，将蓝色光敏的氯离子通道基因与神经元特异性启动子偶联，并进入到患者慢性疼痛的皮肤。然后患者可以使用灵活的LED贴片来刺激通道，使氯化物流入该区域的细胞并降低其疼感。
显然，相比于永远关闭传输疼痛的神经，光遗传学的优势在于保持患者的触觉。11月15日Towne在神经科学学会会议上展示了一项研究，显示带有手术后疼痛的小鼠被注射带有光敏氯离子通道的病毒载体后，在暴露于光下时可以减轻疼痛。
他表示这种方法可能只适用于治疗周围性疼痛，而不是像偏头痛这样的中枢性疼痛。但如果一切顺利，该公司最终可能会修改这种方法，即以一种可在体内传递光线的可植入设备来缓解疼痛，比如慢性背痛可以用脊椎旁边的发光植入物治疗。
4.脑刺激
另外，CircuitTherapeutics研究项目的核心也是植入式光输送装置，该项目旨在改善帕金森症和其他大脑疾病患者的大脑深层电刺激。
Towne认为，控制大脑中的电流是很困难的，这可能会导致副作用，而干预的作用机制在很大程度上是未知的。相比之下，光遗传学的好处在于，你现在可以在很多啮齿动物和非人类灵长类动物的研究工作中理解大脑电路的大致情况，随后才有可能将光遗传学应用于人体上。
然而，Towne并没有透露更多关于这项工作的情况。就像所有临床的光遗传学研究一样，它还处于起步阶段。
目前光遗传学所做的事情也只是让神经回路更易操纵，明确某些神经细胞对某神经回路的意义，或者是探索细胞类型与特定回路之间的关系。但随着世界各地脑计划的实施，相关技术方面的难题也会逐步解决，也许未来真的可以做到开关神经细胞就像开关等那般简单。
参考文献：
