本文作者：CrippledRider
1张白方桌。
2个黑色的杯子。
1只略苍老的手，缓慢而准确地握住了杯子。
图源：参考文献[1]这是一名58岁的盲人，从18岁时起，他的视力就不断下降，直到仅剩微弱的光感，直到几乎无法分辨白天和黑夜。
他多次求医，被诊断为视网膜色素变性（RetinitisPigmentosa，RP），一种遗传性眼病。他去全国各地见大大小小的医生，但得到的答复从未改变：「我很抱歉」。他最终死心，接受现实，开始一片灰暗的艰辛生活。
面对与生俱来的基因缺陷，谁又能反抗它所赋予的命运呢？
直到这一天，在许多科研工作者的注视下，他依靠自己的眼睛，重新抓起了眼前的物体。
他「看见」了。
研究者们爆发出激动的欢呼声，这一天距离他的视力被判「死刑」已经40年。
这是一项旨在恢复RP患者视觉功能的眼科研究的现场[1]，也是医疗史上的重要一刻，它关乎全球上百万RP患者的光明与希望，这项研究结果发表在NatureMedicine，也获得顶刊Science、Nature网站首页报道。
磨人的钝刀
花费几十年，成为一个盲人
RP类疾病是一组复杂的遗传性视网膜营养不良疾病，有多种遗传模式和基础性基因异常，大约70%的患者有RP家族史。在世界范围内，RP的患病率估计为1/～1/。
正常视网膜（左）和RP视网膜（右）的对比，后者为经典三联征：视网膜血管变细、视盘蜡样苍白及视网膜内骨针样色素沉着（图源：hippocratesmedreview.org）
由于光感受器细胞和色素上皮细胞的损伤，患者会在儿童期或成年早期逐渐出现夜盲、视野进行性缩小等症状，并且症状逐渐加重。
最终，大多数患者都会因疾病进展而出现视力、视野的同步丧失。调查表明，至少有25%的患者双侧眼视力会丧失至0.1，至少有5%的患者双眼会完全丧失光感[2]。而视野缩小，会使得多数患者到40岁时满足法定的盲的标准[3]。
RP患者所看到的世界，随着疾病进展，情况还会继续恶化（图源：WebMD）
这个过程缓慢，但无可逆转，仿佛一把钝刀，不停切割着残存的视觉功能，直到吞噬殆尽。更绝望的是，他几乎无法做任何努力夺回这一切。
只有少数的某些形式的RP患者可能对维生素和营养补充疗法产生部分反应。而上百万的多数RP患者都无药可医，只能无奈迎接自己灰暗的结局。
目前在实验室中，已经有一些新兴技术在研究中，包括视网膜细胞移植、视网膜假体装置，以及基因治疗。
其中视网膜细胞移植技术，暂时还没有产生有重大临床意义的成果。而视网膜假体装置则属于「侵入性」治疗，需要在眼部手术植入辅助设备。
直到基因治疗产生突破。
藻与人，灰暗与光明
转机首先来自对RP病理机制的理解。
在正常的视觉传导路径中，存在着「光信号-电信号」的转化。视网膜的光感受器细胞接受光线，转化为电信号，由后续的神经节细胞传递给大脑视觉皮层。
RP患者的视网膜光感受器细胞是受损的主要部位之一，因此无法进行正常的「光信号-电信号」的转化。但RP患者的后续通路是正常的，仍然有相对正常的神经节细胞。
研究者因此提出一个设想：如果能绕过视网膜光感受器细胞，改造神经节细胞，直接在该细胞产生电信号，就有可能重新打通视觉通路。
那么，接下来的问题就是，用什么来改造神经节细胞呢？
藻类提供了改造工具。
研究者们找到一种单细胞藻类，它的体内存在一种编码感光蛋白的基因。藻类能够凭借这种感光蛋白感知光线，并移动生存。如果能将这种基因导入患者视网膜神经节细胞，就有可能使盲人复明。
探索开始。
研究者首先开发出了一种辅助的光刺激护目镜，它包括一个摄像头、一个光投射系统以及数据处理系统。摄像头每秒对外扫描数千次，能将探索到的任何光线变化转化为像素，并精确投射到患者视网膜中心凹区域。
随后，研究者使用腺相关病毒，将5.0×10^10个感光蛋白基因转染到了患者的视网膜神经节细胞中。经过密切监测，患者的眼部一切正常，没有眼内炎，没有视网膜的解剖结构变化，没有眼部或全身的不良事件。4个月后，患者的神经节细胞顺利产生感光蛋白，患者开始使用特制护目镜进行系统的视觉训练。视觉训练包括多个步骤，从不戴护目镜的眼球运动练习开始，先进行眼部放松，然后是固定练习、眼部追踪练习和眼手协调练习。随后进行带护目镜的眼部运动练习，包括相机-目标对准练习、眼束-目标对准练习、扫描练习、眼手协调练习，最后是戴护目镜的眼球运动练习（日常生活练习）。患者进行视觉训练[1]训练繁琐，挑战人的耐心。数月的训练下，患者始终没有改善的迹象，他所看到的还是灰暗的世界。仿佛护目镜从来没有向他的视网膜投射过光线一样。不论是对他还是对研究者来说，这都令人沮丧。打击接踵而至，席卷世界的新冠疫情暴发。在时代的大潮里，无数人生生死死，所有的科学研究都受到影响，这项研究也不例外。作为唯一一名被成功训练的受试者，这名58岁的盲人无法再前往实验室。研究停滞，而受试者只能停止训练，匆匆回家。临行时，他带上了那对护目镜。疫情愈演愈烈，前景好似一片灰暗。而他蜗居家中，戴上护目镜，每日坚持自我训练。在快速变化的世界里，不变的是他反抗命运的决心与努力。疫情起起伏伏，日子一天天流逝，每天都没有什么不同。直到夏日的一天，在接受基因转染1年、首次视觉训练7个月后，他给研究者们打了电话。「我好像看到了。」研究者设法将他接到了实验室，更多的验证项目被陆续施行。研究者给他进行了脑电图检查，他开始执行更多的视觉任务，并一一成功：寻找桌面上的笔记本，判别订书机盒子，数玻璃球的数量。而脑电图显示，他的视觉皮层重新活跃了起来，这表明他不仅用眼球接受到了光线，视觉信号也被成功地传送到了脑部。患者脑电图（EEG）数据[1]研究从实验室进一步拓展到了他的日常生活。凭借自己的双眼，他能够更容易得找到一个吃饭的盘子，一个电话，找到门的位置。他不仅重新「看见」，而且重新开始掌握自己的生活。光遗传学通往诺奖的激烈赛道在这项研究里，至关重要的是光遗传学技术（Optogenetics），它是遗传学和光学的结合，代表「用光控制经过基因改造后表达光敏离子通道的神经细胞」的生物技术。自古以来，人类就不断地在探索人体的奥秘，想要了解它的结构、功能，以及运行的规律。人类对自身的认知不断进步，这也正是人类医疗技术进步的主要推动力量。而视觉的形成、脑部的功能则是人体最为奥妙的部分之一。然而，视网膜有上亿细胞，人脑的神经元数量更是有上百亿之多，仅仅得知脑区的大致划分及相关功能远远不够，神经细胞的相关研究迫切需要精细化工具的帮助。年代，下村修、钱永健和马丁?查尔菲等人的工作实现了将荧光蛋白基因定向转移进细胞，进而发出稳定的不同颜色的光的效果。通过这项技术，研究者可以精确获知细胞的功能状态，3人也因此获得诺贝尔化学奖。在此后20多年里，这项技术也被广泛用于神经细胞的研究，包括检测细胞膜电位的变化和细胞内钙离子浓度变化。光遗传学技术清晰展现了小鼠视网膜神经节细胞的结构随着技术进步，从细胞显示出发，研究者开始尝试掌握对细胞精确控制的能力。在传统上有两种激活神经细胞的方法：物理电刺激和化学刺激。而光遗传学提供了一个全新的方法，就是直接用可控的光来精确、迅速地刺激细胞。
在时代的期盼中，光遗传学技术开始正式走上历史舞台。
年，杰罗?麦森伯克实验室首先把来自于非脊椎动物的感光蛋白表达在体外培养的大鼠皮层的神经元上，发现变视紫质可使神经元兴奋。这是实现光控细胞活动最早的一个成功的实验。从此，无需复杂的系统，研究者只需导入一个感光蛋白即可引入「光信号-生物电」的光电转换系统。年，皮特?黑格曼实验室报道了微生物中的单个光敏离子通道（channelrhodopsin）ChR1和ChR2[4,5]。至此，激烈的科研竞赛开始了，世界各地的实验室都尝试将ChR表达于哺乳动物细胞。美国斯坦福大学的卡尔·戴塞尔罗斯团队的文章[6]最先发表于年8月，但只做了体外培养的细胞表达。美国凯斯西储大学团队[7]、日本东北大学团队[8]在几个月后分别发表了自己的论文，做了更全面的工作。最早发表论文的戴塞尔罗斯和博伊登获得了巨大的荣誉和数千万美元的科研经费，科研之路从此星光熠熠。在年，戴塞尔罗斯等三人因在光遗传学领域的贡献而荣获有诺奖风向标之称的「引文桂冠奖」。ErnstBamberg、KarlDeisseroth、GeroMiesenb?ck三人相对不知名的美国韦恩州立大学的华裔科学家潘卓华实验室[9]的经历则最坎坷，他们在年已经结束了主要工作，完成度在几个团队里最高，包括体外细胞表达及小鼠在体神经细胞表达，以及相应的电生理记录。但因为论文投稿被拒，导致发表时间推迟了几个月，直到年4月才最后发表。审稿编辑在回信里说，潘卓华的论文的视野过于狭隘，仅仅