本文原载于中华眼科杂志,,56(03):-.DOI:10./cma.j.issn.-..03.
白塞综合征是一种慢性复发性血管炎性疾病，可累及全身各种管径的血管[1]。口腔、皮肤、生殖器、眼部、关节、心血管、消化道及神经系统等器官系统均可受累。白塞综合征的分布有明显的人种和地域差异，在地中海沿岸、中东及东南亚即"丝绸之路"区域患病率高，欧洲及美洲少见[2]。我国处于白塞综合征高发区域，患病率约为14.0/[3]。
眼部受累是白塞综合征致残的最主要因素之一[4]，而葡萄膜炎是白塞综合征眼部受累的最常见表现[4,5]。白塞综合征葡萄膜炎（Behcet′suveitis，BU）因炎性反应反复发作带来并发症而严重影响患者视力。由于目前尚无特异性实验室指标，BU的诊断主要依靠临床症状及体征[6]，治疗中也需根据观察到的炎性反应情况调整用药。因此，临床表现对BU的诊断、治疗有重要指导作用。
多个国家和地区的临床医师对BU临床特征进行了描述[7,8,9,10,11,12]。这些报道中，BU的患病率、受累部位、并发症及视力预后等既有相似之处，又各有特点。我国杨培增教授的研究团队于年报道了我国BU的临床表现[8]，具有参考意义。但是，随着对疾病认识的不断深入及治疗方式的不断改进，我国BU的临床特点又出现一定变化。本研究回顾性分析近18年医院眼科葡萄膜炎专业组BU患者的临床特点，旨在加深对该病的认识，协助疾病的诊断及治疗。
资料与方法
一、资料
回顾性系列病例研究。收集年1月至年11医院眼科葡萄膜炎专业组的BU患者，整理其临床资料并加以分析。纳入标准：（1）明确诊断BU：白塞综合征诊断参照年国际白塞综合征研究组提出的白塞综合征诊断标准[6]；葡萄膜炎的诊断及分型参照年葡萄膜炎命名标准化工作组提出的相关标准[13]。排除标准：（1）同时患有其他可能引起视网膜血管炎的疾病（结核、结节病、多发性硬化、系统性红斑狼疮等）；（2）病历资料缺失或中断1年及以上。该研究符合《赫尔辛基宣言》伦理准则，所有纳入患者签署知情同意书。
二、方法
通过调查问卷获得以下信息：患者基本情况、白塞综合征发病时间、白塞综合征全身表现、个人史及家族史。
通过查阅病历记录获取BU患者详细信息，包括：葡萄膜炎分型（按解剖部位）、葡萄膜炎发病时间、病情缓急、眼部症状体征及复发情况、辅助检查结果[荧光素眼底血管造影术（fundusfluoresceinangiography，FFA）、相干光层析成像术、B型超声等]、药物治疗、眼部并发症及治疗方式，发病第1、2、3、5、8、11及14年最佳矫正视力（best-correctedvisualacuity，BCVA）等。
葡萄膜炎按发病缓急程度分为突然发病及隐匿发病，突然发病指初发症状明显且在1周内突然出现；隐匿发病指初发症状不明显，在大于1周的时间内缓慢出现。继发性青光眼定义为眼压升高且有典型的青光眼视神经损伤和（或）视野缺损[14]。激素性高眼压定义为葡萄膜炎发病前眼压在正常范围，发病后周身或局部应用糖皮质激素后眼压升高至24mmHg（1mmHg=0.kPa）及以上[15]。黄斑萎缩定义为相干光层析成像术检查黄斑中心凹视网膜厚度≤μm[16]。BCVA转换为最小分辨角对数视力。
三、统计学分析方法
应用SPSS16.0软件进行统计学分析。采用±s描述正态分布连续变量，M（P25，P75）描述偏态分布连续变量。采用χ2检验比较男女患者例数，Wilcoxon符号秩检验比较应用生物制剂前、后葡萄膜炎复发次数，P0.05为差异有统计学意义。
结果
一、基本信息
本研究共收集明确诊断BU患者例，因病历资料缺失或中断1年及以上排除21例，因同时患强直性脊柱炎排除1例，最终纳入BU患者例（只眼），其中男性例（78.8%），女性28例（21.2%），男性患者显著多于女性，差异有统计学意义（χ2=43.76，P0.01）。白塞综合征发病年龄为（21.5±10.7）岁；BU发病年龄为（28.9±8.7）岁，主要集中在21~40岁（例，77.3%）（图1）。BU明确诊断时病程为11.5（2.3，36.0）个月，末次随访时病程为4（2，7）年。2例患者母亲及1例患者哥哥疑诊白塞综合征，1例患者姑姑患有葡萄膜炎，34例（25.8%）患者一级和（或）二级亲属中有反复口腔溃疡史（≥3次/年）。
图1
例白塞综合征葡萄膜炎患者在不同年龄段的分布
二、眼外表现
口腔溃疡是BU最常见的眼外表现，见于所有患者（例，.0%），例（92.4%）患者以口腔溃疡为白塞综合征的首发症状，12例（9.1%）患者诉自幼出现口腔溃疡，77例（58.3%）患者诉口腔溃疡严重时"此起彼伏"（12次/年）。皮肤病变见于例（78.0%）患者，包括87例（65.9%）结节红斑及73例（55.3%）痤疮样皮疹。外阴溃疡见于90例（68.2%）患者，1例（0.8%）9岁男童表现为肛周溃疡。关节受累见于44例（33.3%）患者。针刺反应阳性见于39例（29.5%）患者，多为患者自诉在接受静脉注射、皮下注射或肌内注射后24~48h，于针刺局部出现脓疮、毛囊炎或周边红晕明显。其他眼外表现包括血管受累17例（12.9%）、神经受累14例（10.6%）及胃肠道受累8例（6.1%）。
三、眼部临床表现
例BU患者中，例（76.5%）患者双眼受累，且受累双眼的葡萄膜炎类型一致。最常见的葡萄膜炎类型为全葡萄膜炎（例，83.3%），前葡萄膜炎（4例，3.0%）、中间葡萄膜炎（3例，2.3%）及后葡萄膜炎（15例，11.4%）均少见。
例BU患者中2例（1.5%）患者以葡萄膜炎为白塞综合征首发症状。葡萄膜炎多发病突然（例，76.5%），隐匿发病者较少（31例，23.5%）。视力下降（66例，50.0%）、眼前黑雾（54例，40.9%）及眼红（37例，28.0%）是BU常见眼部症状，其他眼部症状还包括眼痛（6例，4.5%）、畏光（3例，2.3%）及流泪（1例，0.8%）。1例（0.8%）患者无明显自觉症状，查体时发现葡萄膜炎。
BU炎性反应活动时主要体征：只眼（90.6%）可见细小、粉尘状的角膜后沉着物，前房内房水闪光及炎症细胞；29只眼（12.4%）可见前房积脓（图2中A）。只眼（94.4%）可见不同程度的玻璃体尘状混浊。因就诊时即存在虹膜后粘连和（或）白内障，40只眼不能窥见眼底，余只眼中只眼（57.0%）眼底可见视网膜血管出血，只眼（69.4%）眼底出现黄白色渗出（图2中B）。BU反复发作后，28.0%（54/）的患眼视神经萎缩、颜色变白，视网膜血管变细、闭锁，呈白线状态（图2中C）。
图2
白塞综合征葡萄膜炎患者眼部体征 A示双眼白塞综合征葡萄膜炎患者（男性，32岁）右眼前节图像，可见前房积脓；B示双眼白塞综合征葡萄膜炎患者（男性，26岁）右眼彩色眼底图像，可见玻璃体混浊及视网膜出血渗出；C示双眼白塞综合征葡萄膜炎患者（女性，33岁）左眼彩色眼底图像，可见视神经萎缩、视网膜血管闭锁
四、并发症
只BU患眼中，共有只眼（80.7%）出现并发症。眼前节最常见的并发症为并发性白内障，见于只眼（58.8%），共46只眼（19.7%）行白内障摘除手术，2只眼因眼底红光反射差未植入人工晶状体；67只眼（28.8%）并发虹膜后粘连，共10只眼（4.3%）行掺钕钇铝石榴石激光虹膜周切术；37只眼（15.9%）并发激素性高眼压，其中14只眼（6.0%）进展为继发性青光眼，共2只眼（0.9%）行小梁切除术，4只眼（1.7%）行睫状体光凝术。因就诊时即存在虹膜后粘连和（或）白内障，40只眼不能窥见眼底，余只眼中最常见的后节并发症是黄斑水肿，见于只眼（59.1%）；其次是黄斑萎缩（58只眼，30.1%）、黄斑前膜（55只眼，28.5%）及视神经萎缩（32只眼，16.6%）。其他少见并发症包括视网膜脱离（6.9%，16/），其中4只眼（1.7%）行玻璃体切除术，1只眼（0.4%）行巩膜外环扎术；黄斑裂孔（3.1%，6/）；虹膜新生血管（1.7%，4/）；视网膜前机化膜（1.6%，3/）；视网膜裂孔（1.0%，2/）；脉络膜新生血管（1.0%，2/）及眼球萎缩（0.4%，1/）。
五、视力情况
BU严重影响患者的视力，统计葡萄膜炎发病第1、2、3、5、8、11及14年的BCVA，发现葡萄膜炎病程前8年，BCVA0.3的患眼比例呈递减趋势（由50.0%减至20.9%），而BCVA1.0的患眼比例呈递增趋势（由16.4%增至39.5%），BCVA逐渐下降（中位数抽0.2渐至1.0）；病程第11及14年门诊复查的患者较少，但其视力趋于稳定，未见明显下降（表1）。
表1
例（只眼）不同病程白塞综合征葡萄膜炎患者的最佳矫正视力及分布
六、FFA检查结果
例患者中25例（18.9%）40只眼因就诊时存在虹膜后粘连和（或）并发性白内障无法行FFA检查，3例（2.3%）患者因荧光素钠过敏未行FFA检查。余例行FFA检查的患者中，3例前葡萄膜炎患者FFA检查均大致正常；3例中间葡萄膜炎患者中2例表现为视网膜周边小血管轻度渗漏，1例大致正常；98例全葡萄膜炎及后葡萄膜炎患者中，97例（99.0%）表现为毛刷状视网膜血管渗漏，9例（9.2%）表现为视盘高荧光。
七、药物治疗
例BU患者中，1例中间葡萄膜炎患者因病情较轻未应用糖皮质激素治疗，例（99.2%）患者接受口服糖皮质激素治疗，其中例（97.0%）患者联合应用免疫抑制剂，并分别有66例（50.0%）、54例（40.9%）及8例（6.1%）患者应用1种、2种及3种免疫抑制剂。最常应用的免疫抑制剂为环孢素（96例，72.7%），其次为硫唑嘌呤（61例，46.2%）及环磷酰胺（55例，41.7%），其他还包括吗替麦考酚酯（3例，2.3%）、苯丁酸氮芥（2例，1.5%）、甲氨蝶呤（2例，1.5%）及白芍总苷（1例，0.8%）。16例（12.1%）患者因口服糖皮质激素联合免疫抑制剂效果不佳，加用生物制剂，其中13例加用肿瘤坏死因子（tumornecrosisfactor，TNF）拮抗剂，3例加用干扰素α。16例患者应用生物制剂前BU复发频次为4.0（1.0，5.5）次/年，应用生物制剂后复发频次为0.5（0.0，1.5）次/年，应用生物制剂后BU复发频次减少，差异有统计学意义（Z=-2.81，P=0.）。患者应用TNF拮抗剂后无明显不良反应，应用干扰素α后3例患者均出现流感样症状，1例长期应用干扰素α（约3年）的患者出现脱发。门诊复查期间例患者中有15例（11.5%）患者因病情稳定逐渐停药，停药时病程为6（3，7）年。
讨论
本研究收集了近18年医院眼科葡萄膜炎专业组的BU患者例（只眼），对其基本信息、临床表现、辅助检查及治疗方式进行了详细的整理分析，全面展现了近年来我国BU患者的临床特点。
纳入的例BU患者中，以青壮年男性多见，与既往土耳其[11]、日本[17]等国家及我国[8]的报道一致。患者明确诊断时BU病程中位数为11.5个月，较年杨培增团队报道的3.1年明显缩短[8]，说明患者对疾病的重视程度及医师对疾病的认识深度都有提高。本研究中白塞综合征家族聚集倾向不明显，仅有3例患者一级或者二级亲属疑诊不完全白塞综合征，与我国既往报道[8]一致。Fietta[18]在其综述中指出家族聚集在不同种族中表现不同，土耳其人（18.2%）、韩国人（15.4%）及犹太人（13.2%）的家族聚集性明显高于中国人（2.6%）及日本人（2.2%），这可能与不同种族遗传背景的差异相关。
眼外症状与其他研究[7,8,9,19]大体一致。口腔溃疡最为常见，见于所有BU患者。其他常见症状包括：皮肤病变（78.0%）、外阴溃疡（68.2%）、关节受累（33.3%）及针刺反应阳性（29.5%），其中关节受累并不是白塞综合征5个诊断条件之一，如此高的发病率应引起临床医师重视。
BU患者双眼受累者多见，占患者总数的76.5%；按照解剖部位分类，全葡萄膜炎（83.3%）及后葡萄膜炎（11.4%）为绝大多数葡萄膜炎类型；几乎所有（99.0%）全葡萄膜炎及后葡萄膜炎都有视网膜血管炎的表现，在FFA中表现为广泛的视网膜血管毛刷样渗漏。这些临床表现与既往德国[9]、土耳其[11]、美国[12]及突尼斯[20]等国家的报道（双眼受累者占73.4%~89.0%，全葡萄膜炎占60.2%~75.0%，80.2%~89.0%的患眼有视网膜血管炎的表现）大体一致。炎性反应反复爆发性发作是BU的病程特点。炎性反应的骤然发作有助于患者及时发现疾病并就医，但也说明BU来势凶猛，需要更加积极的抗炎治疗。由于双眼受累、后节受累及炎性反应的反复发作，BU患者视力受到严重威胁，个别患者甚至双眼致盲，警示临床医师应重视此病，积极治疗。
既往认为前房积脓是BU的特征性表现，但是本研究中仅有12.4%的患眼出现前房积脓，较年我国报道的34%[8]显著减少，也少于年美国的报道（22.0%）[12]；而在年德国的报道中，其发生率更是低至0.7%[9]。说明随着治疗的规范，前房积脓的发生率可能有所下降，既往BU被描述为前房积脓性虹膜炎的说法可能会成为历史。
BU患眼各种前、后节并发症高发，本研究中，80.7%的患眼出现并发症。正如既往研究中报道[8,9,10,11]，本研究中并发性白内障（58.8%）及黄斑水肿（59.1%）是BU常见并发症，黄斑萎缩（30.1%）、黄斑前膜（28.5%）及视神经萎缩（16.6%）在本研究中也并不少见。部分并发症如并发性白内障、黄斑水肿等可以用手术和药物的方式治疗。但是由于炎性反应反复发作、血管闭锁诱发的黄斑萎缩、视神经萎缩引起的视力下降并不可逆。本研究组既往研究指出BU患者视力预后差与黄斑萎缩及视神经萎缩密切相关[16,21]。因此，规范用药、减少炎性反应发作次数、减少眼部结构损伤对于挽救患者视力非常重要。
BU可能给患者带来严重的视力损伤。年美国报道：36%的患者初诊时至少一只眼视力下降至20/（相当于最小分辨角对数视力1.0）或更差[12]。年突尼斯报道：BU患者平均随访6年，30.6%患眼在末次随访时视力低于20/[20]。年我国报道：36.3%患眼初诊时视力≤0.05（相当于最小分辨角对数视力1.3）；平均随诊47个月后，20.4%患眼视力≤0.05[8]。本研究对患者发病后1~14年的视力进行了统计描述，清晰地展示了患者视力随病程发展的变化情况，结果显示病程前8年，BU患者视力逐渐下降，病程8年以后，患者因眼部炎性反应趋于稳定，视力也不再下降。与既往研究笼统描述末次随访视力不同，本研究清晰地显示病程每一个阶段的视力情况，发现病程第8年似乎是视力持续下降的一个转折点。但是，病程第8年39.5%患眼视力1.0的情况令人堪忧，挽救BU患者视力是临床医师面临的严峻挑战。
目前，国内外治疗BU的首选药物仍是糖皮质激素或联合免疫抑制剂[22]，本研究中99.2%患者应用糖皮质激素、97.0%患者联合免疫抑制剂治疗，高于国外报道的83%和78%[12]及93.5%和35.5%[20]，这可能与本院是三级诊疗中心，患者多为重症转诊患者有关。患者用药时间长，门诊复查中仅有11.5%的患者因病情稳定逐渐停药，停药时病程中位数为6年。然而，对于部分患者而言，规律应用传统药物并不能阻止炎性反应复发，随着生物技术的发展，生物制剂的出现为BU的治疗提供新的选择[23,24]。本研究中共有12.1%的患者因口服糖皮质激素联合免疫抑制剂效果不佳，加用生物制剂（TNF拮抗剂或干扰素α）治疗，用药后葡萄膜炎复发次数显著减少，并且除了干扰素α引起的流感样症状及脱发外，未发现其他严重不良反应。国外报道中应用TNF拮抗剂治疗BU也取得了不错的效果[24,25]。
本研究存在一定的局限性。首先，本研究为单中心研究，医院为三级医疗机构，诊治的BU患者多为各地转诊而来的重症患者，造成病例选择偏倚；同时本次报道的检查、评估、治疗等方面的数据仅代表本中心对白塞综合征的认知，不具备普遍性。其次，本研究为回顾性研究，因时间跨度大，部分病情稳定的患者及视力极差的患者不再门诊复查，无法采集这部分患者信息，造成病例选择偏倚；部分信息由调查问卷形式获取，也可能存在偏差。
综上所述，BU在临床中是较为棘手的一种疾病，该病主要累及青壮年男性，常累及双眼，主要表现为全葡萄膜炎。患眼并发症极为常见，其中黄斑萎缩、视神经萎缩引起的视力下降不可逆。患者视力明显受损，病程前8年视力呈逐渐下降趋势。及时诊断、积极治疗、降低葡萄膜炎复发频率、减少眼部结构损伤对挽救患者视力非常重要。糖皮质激素联合免疫抑制剂在多数情况下可有效控制眼内炎性反应，但对于顽固性葡萄膜炎，生物制剂的应用取得较好疗效。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
参考文献
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