心脏淀粉样变性（Cardiacamyloidosis，CA）是一种浸润性限制性心肌病，由蛋白错误折叠形成的淀粉样原纤维积聚在心脏间质引起。在过去，CA被认为是一种罕见病，其患病率和重要性被大大低估；而现在，随着对该病的认识和诊断能力的不断提高，诊断为心脏淀粉样变性患者人数显著增加。那些曾经被误诊为射血分数保留的未分化心衰(HFPEF)患者、反常的低流量/低梯度主动脉瓣狭窄患者或其他原因无法解释的左心室肥厚患者逐渐被确诊。
最常见的一种CA类型是由突变或野生型转甲状腺素蛋白聚集体引起的转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR）。将ATTR与其他类型的淀粉样变性病（尤其是轻链淀粉样变）区分开来至关重要。新兴的靶向ATTR疗法可能改善以前仅接受姑息治疗的患者的预后。
ATTR的类型
ATTR可以是遗传型也可以是野生型。遗传型或突变型ATTR（mATTR）是由TTR基因突变导致TTR蛋白淀粉样变性引起。mATTR被认为是一种罕见病，目前估计在全球范围内有名患者。虽说它在世界范围内均有分布，但在葡萄牙、意大利北部、日本、瑞典和塞浦路斯等地区更为流行。mATTR以常染色体显性方式遗传，具有可变的外显率。目前发现已有多个TTR基因上的突变，其表型因突变而异，且并非所有突变都表现为淀粉样变性。最常见的表型是显性神经病变、显性心肌病或混合型。最常见的一个突变是VI，在大约3-4%的非裔美国人中检测到，主要与心脏临床表现有关；其它心肌病TTR突变是LM和I68L。最常见的神经病变相关突变是V30M，然而，可能与晚发性疾病的混合表型有关。其他不太常见的mATTR临床表现包括眼部异常（包括导致视力逐渐丧失的玻璃体混浊和导致慢性开角型青光眼的小梁网阻塞）、肾损害（肾病综合征和进行性肾功能衰竭），很少累及中枢神经系统。mATTR的预后根据突变类型、原纤维类型以及家族史而有显著差异。然而，主要的预后决定因素是是否存在心脏受累的情况，因为心衰患者确诊后的中位生存期为2.5-3.5年，而仅表现为多发性神经病变的患者的中位生存期为8-10年。
尽管野生型TTR（wtATTR）错误折叠的原因尚未阐明，但推测与异常的蛋白质动力学和衰老相关的翻译后修饰相关。wtATTR主要影响老年人，通常是70-75岁以上老年人，其中90%以上是男性。虽然不能准确估计ATTR的患病率，但在某些患者群体中似乎很常见。最近的数据显示，在HFPEF患者中，wtATTR的发生率高达13%，在接受经导管主动脉瓣置换术的主动脉瓣狭窄患者中为16%，在接受外科置换术的患者中为5%，在假定的肥厚型心肌病患者中为5%。此外，在因其他原因接受骨闪烁扫描（BS）的无症状患者中，偶然发现ATTR占1–3%。wtATTR表现为以心脏受累为主。然而，也可观察到肌肉骨骼受累，临床表现为腕管综合征、椎管狭窄和肱二头肌肌腱断裂。在大多数情况下，wtATTR进展缓慢，但可能在最初的缓慢进展阶段后突然出现晚期难治性心衰的症状。总的来说，根据心力衰竭的严重程度，确诊后的中位生存期约为3.5年。
不同心脏淀粉样变性的特征
wtATTR与mATTR的遗传分析
所有确诊ATTR的病例应进行基因检测以区分wtATTR和mATTR，即使没有淀粉样变性或多发性神经病的家族史，因为mATTR的外显率在家族和原籍国的突变中是可变的。基因检测没有年龄限制，有些突变可能在70岁以上首次引起症状。如果确诊为mATTR，则需要进行遗传咨询和亲属筛查，以确定和随访无症状携带者。ATTR亚型的鉴定可能影响治疗选择。目前，心脏ATTR（突变型和野生型）已批准的治疗方法仅包括淀粉样蛋白稳定剂，多发性神经病变（伴或不伴心肌病）mATTR已批准的治疗方法是TTR沉默子（patisiran和inotersen）。
新兴的靶向ATTR疗法可能改善预后
TTR基因沉默子是一种反义寡核苷酸或小RNA干扰分子，通过使其信使RNA（mRNA）失活来抑制TTR基因的表达。目前被批准的沉默子包括小RNA干扰分子patisiran和反义寡核苷酸inotersen。patisiran和inotersen均已被批准仅用于1或2期多发性神经病mATTR患者；同时在心脏受累的mATTR患者中，两种药物对心脏功能和利钠肽参数也有所改善。Vutrisiran是一种目前仍处于研究状态的siRNA（每3个月皮下注射一次），目前正在针对mATTR进行3期临床试验。然而，上述这些药物在wtATTR中的应用还没有得到批准，但正在进行研究评估这些药物在该人群中作用。
PRX是一种单克隆抗体，设计用于特异性结合并从受累器官中抽提TTR淀粉样纤维。目前正在mATTR（NCT）的1期临床试验中研究PRX的耐受性和药理特性。AG10是一种研究性TTR稳定剂，模拟稳定变体TM对TTR四聚体的作用。AG10在心脏受累型ATTR中的安全性和TTR稳定作用在一项第2期安慰剂对照研究中得到了检验，在该研究中，AG10被证明是有效的，同时剂量依赖性TTR稳定是具有可接受的安全性的。目前AG10已进入心脏受累型ATTR的3期临床试验（ATTRIBUTE-CM试验，NCT）。
奥地利和意大利共识：心脏淀粉样变性
无独有偶，前不久来自奥地利的多学科研究者们和来自意大利的多中心研究者们都就心脏淀粉样变性诊断和治疗发表了共识声明，在声明里也都明确指出：对于确诊为ATTR淀粉样变性的患者，建议进行TTR基因测序，因为它可以区分wtATTR和mATTR。这对于目前治疗方案的选择、家庭成员的筛查和预后的改善评估都非常重要。淀粉样变性的携带者通常只在成年后期出现最初症状。在出现症状前进行基因检测（即对先证者的无症状亲属进行相应的基因检测筛查），如早期确诊就可以开展淀粉样变性的早期治疗，从而可能改善患者预后。
同时要指出的是，基因检测对先证者的兄弟姐妹的潜在益处要大于对后代的益处。事实上，先证者的兄弟姐妹，尤其是那些接近预期发病年龄的个体，在之后不久患上临床疾病的风险非常高，因此应该优先考虑进行基因检测筛查。通过基因检测可能会确诊心肌病型ATTR，而不是先前误诊的高血压或肥厚型心肌病。高危人群应在症状性疾病的预测发病年龄前10年内开始监测。然后，对基因检测确认携带者的随访将在6个月后进行，然后每12-24个月进行一次，之后随着症状性疾病预测发病年龄的接近，随访将变得更加频繁，特别是那些与疾病进展更快相关的基因型携带者（即Val30Met、Gly47Glu、Ser77Tyr、Glu89Gln）。
参考文献：
1.BistolaVasiliki,ParissisJohn,FoukarakisEmmanouiletal.Practicalre
