Emixustat(1)，化学名为(1R)-3-氨基-1-[3-(环己基甲氧基)苯基]丙-1-醇盐酸盐，是美国奥克塞拉公司在研的糖尿病视网膜病变(DR)药物。1的适应症还有干型年龄相关性黄斑变性(dry-AMD)，目前已进入Ⅱ期临床试验阶段。DR是糖尿病常见的严重微血管并发症之一。中国现有糖尿病患者超过万例，居全球之首。随着我国糖尿病患者人数的快速增长，DR患者数量将有大幅增长。1的成功上市将会有巨大的临床应用价值。
目前，1的文献合成方法仅有原研公司的两条路线。方法一:间羟基苯甲醛与环己基溴甲烷反应制得3-环己基甲氧基苯甲醛(A);A与乙腈反应后再经氢化铝锂还原得3-氨基-1-[3-(环己基甲氧基)苯基]丙-1-醇(2);2经氨基保护得[3-(3-环己基甲氧基)苯基-3-羟基丙基]氨基甲酸-9-芴基甲酯(3);3经二氧化锰氧化得［3-(3-环己基甲氧基)苯基-3-氧代丙基]氨基甲酸-9-芴基甲酯(4);4经手性还原得[3-(3-环己基甲氧基)苯基-(R)-3-氨基丙基]氨基甲酸-9-芴基甲酯(5);5经去保护得(R)-3-氨基-1-[3-(环己基甲氧基)苯基]丙-1-醇(6);6最后反应形成盐酸盐得1。方法二:3-(四氢吡喃-2基-氧基)苯甲醛与乙腈反应得3-(3-四氢吡喃-2-基-氧基)苯基-3-羟基丙腈(B);B经氢化铝锂还原得3-氨基-1-(3-(四氢吡喃-2-基-氧基)苯基)丙-1-醇(C);C依次经氨基保护、二氧化锰氧化和手性还原反应得N-[(R)-3-[3-(四氢吡喃-2-基-氧基)苯基]丙-3-醇]三氟乙酰胺(D);D与环己基溴甲烷反应得N-[(R)-3-[3-(环己基甲氧基)苯基]丙-3-醇]三氟乙酰胺(E);E去保护得6，最后经成盐反应得1。方法二路线较长、经济性较差。方法一中的中间体均需采用柱色谱纯化，总收率较低(20.3%)，不利于工业化生产。
广东众生药业股份有限公司谭珍友等在方法一的基础上进行了改进，以2为起始原料合成1:(1)合成3时，粗品依次用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤，可有效除去体系中的9-芴基甲氧基甲酸和二异丙基乙胺，得到纯度较高的3，避免了柱色谱分离。(2)合成4时，粗品用乙酸乙酯/正庚烷重结晶，得到纯度大于97.0%的晶体。不仅避免了使用柱色谱，收率也由70.0%提高至86.0%。由于4纯度大大提高，合成5时只需简单的萃取和洗涤即可得到高纯度的产物。(3)由于终产物为盐酸盐，纯化难度较大，需对游离碱6进行杂质控制。由于6为油状液体，且极性较其他杂质大，故采用快速柱色谱纯化，确保单个杂质含量≤0.15%，提高了终产物质量。改进后的合成工艺成本降低、操作简便，总收率提高至30.7%(以2计)，较文献方法提高10.4%，其结构经1HNMR和MS(ESI)确证，收率为30.7%，较文献方法提高10.4%。该方法避免了多次的柱层析工艺过程，合成工艺操作简单、条件温和，成本较低。
文章信息：
DOI:10./j.cnki.cjsc.-..10.
作者简介:谭珍友(－)，男，汉族，湖南郴州人，硕士，工程师，主要从事药物研发与生产转化的研究。E-mail:tanzhenyou
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