无脉络膜症（choroideremia,CHM）是一种X连锁隐形遗传的视网膜疾病，伴有视网膜色素上皮（RPE）、光感受器、脉络膜的进行性萎缩。男性患者常常在20岁前出现夜盲，随后出现进行性的周边视野缺损，变成管状视野最终变为法定盲人。在晚期，黄斑区也会萎缩并出现中心视野缺损。CHM的患病率在1：-。
CHM基因是CHM的致病基因，位于Xq21.2，由15个外显子组成。到目前为止，有超过个不同的突变被报导。既往有好几个西方人群的自然病程研究报道，但是中国人群却缺乏该病的相关临床病程研究。目前CHM正在进行基因治疗的临床试验阶段，而中国患者的临床表型是否与西方人群相一致则对患者进行基因治疗的时间点至关重要。医院睢瑞芳教授团队对中国CHM患者进行了临床和基因特点的总结，归纳了中国患者在疾病自然发展过程中结构和功能的改变。本项研究在线发表在Retina杂志上。
本项研究为单中心回顾性的队列研究，纳入9-医院眼遗传病门诊就诊的CHM患者，所有患者均进行了详细的临床检查，包括BCVA、屈光度、裂隙灯、眼底照片、OCT、视野、AF、ERG。所有患者也均进行基因检测，确定了CHM基因的突变。对检查结果的相关参数进行了统计学的分析。
最后本研究共纳入35个家系的48个患者，基因检测共确定了30个不同的突变（表1），包括11个剪切突变、8个无义突变、4个拷贝数变异、5个小片段缺失、1个小片段插入和1个错义突变。与既往在人类基因突变数据库（HGMD）报导的突变相比，该项研究的突变类型分布于其相比有明显的差别（图1；df=9；χ2=21.81;P0.01）。
表1.CHM患者的突变分布
图1.本研究48个患者CHM突变类型与HGMD数据库的对比
48个患者的首次就诊年龄为31.5(±16.6)岁（分布，5-78岁）。除了一个6岁患者，所有的患者均主诉有夜盲的症状。夜盲是这些患者最初的症状。患者logMAR视力的平均值为为0.71(±0.87)（分布，0.00-2.80），大致相当于Snellen视力的20/。小于20岁的患者（n=10）的logMAR视力平均为0.，与正常人没有统计学差异。而年龄越大，BCVA不好的比例越高。BCVA与年龄的散点图显示患者20岁前还能保持良好的视力，而在20岁后明显下降（图2A）。因此研究者使用了双模型来描述BCVA与年龄的关系。在小于20岁组，BCVA（logMAR）与年龄没有相关性（R2=0.;P=0.;Y=0.–0.X），可是在大于20岁组，两者有显著相关性（R2=0.;P0.;Y=-0.+0.X），即每年BCVA的变化为0.logMAR（P0.）。为了能更好地与其他研究相对比，研究者又对所有患者较好的那只眼进行了相关分析，同样的在大于20岁组，BCVA与年龄有显著相关性（R2=0.;P0.;Y=-0.+0.X）（图2B），即每年BCVA变化为0.logMAR。对较好眼的BCVA进行生存分析发现一半的患者视力到达logMAR0.22（20/40）、0.52（20/67）、和1.0（20/）的年龄分别约为46、52、69岁（图2C）。本研究中患者出现视力损害的年龄明显早于其他基于西方人群的研究。
图2.A.BCVA(logMAR)与年龄关系的散点图B.较好眼的BCVA(logMAR)与年龄关系的散点图C.较好眼的BCVA(logMAR)与年龄关系的生存曲线
所有患者均进行了眼底检查，发现眼底的病灶随着年龄逐渐严重。早期阶段，局灶性色素改变伴脉络膜和RPE的萎缩发生在视网膜周边和/或中周部，随后逐渐增大，并逐渐向后极部发展（图3）。
图3.8个CHM患者的眼底和FAF图片。患者的年龄从A至H分别为6、8、18、24、37、44、52岁。
FAF是一种评估RPE疾病的敏感指标，可以直观显示组织损伤的区域。28个患者的56只眼进行了FAF检查（平均年龄，31.5岁；分布，6-61岁）。本研究中，患者出现FAF异常的年龄非常早，除了一名6岁患儿，所有患者均出现了异常低荧光的表现（图3）。在大于20岁的大部分患者中，AF仅存的RPE区域表现为“孤岛”样。图4A为剩余RPE面积和年龄关系的散点图。研究者发现在小于20岁组，剩余RPE面积的变异非常大。而在大于20岁组，剩余RPE面积与年龄有显著相关性，可表示为log（剩余RPE面积）=-0.年龄+2.（R2=0.;P0.;图4B），这与西方研究所示的RPE面积损失速度基本一致。
图4.A.剩余RPE面积和年龄的散点图
B.log（剩余RPE面积）与年龄有明显的相关性
C.视野（通过水平子午线的连续视野的范围，以度为单位）与年龄的散点图
D.视野与ln（年龄）有明显的相关性
24个患者的48只眼进行了视野的检查（平均年龄，31.5岁；分布，10-57岁）。由于青少年人群视野结果不一定可信，研究者分析了16岁以上患者的视野。图4C为视野（通过水平子午线的连续视野的范围，以度为单位）与年龄关系的散点图，可以用视野=-13.91Xln年龄+55.18来表示两者的关系（R2=0.；P0.）（图4D），即20岁时视野水平宽度约为13.5°，并以-13.91Xln年龄的速率下降。本研究中患者的视野情况明显差于西方报道。
27个患者的52只眼进行了ffERG的检查（平均年龄，26岁；分布，5-61岁）。对ffERGb波峰值进行分值量化后，图5为ERG评分和年龄的散点图。除了一名6岁患者ffERG正常外，包括5岁患者在内的其他所有患者的ffERG都有不同程度地下降。在大于20岁的患者中，89.5%（34/38）的ffERG均为熄灭型。也就说明，ffERG对于诊断、以及对早期患者的病情评估是很有价值的，但是对于年龄稍大（大于20岁）的患者其作用就有限了，因为他们的ffERG很有可能是熄灭型的。
图5.27个患者52只眼的ffERG评分
最后利用视觉功能（BCVA、视野、ERG分值）和视网膜结构（AF上剩余RPE面积）来评估患者双眼病情的一致性。相关分析发现双眼BCVA呈中等程度一致（R2=0.4;P0.0;图6A），双眼的剩余RPE面积呈现极强的一致性（R2=0.;P0.0;图6B），双眼视野呈现强一致性（R2=0.;P0.0;图6C），双眼ERG分值呈现极强的一致性（R2=0.;P0.0;图6D）。因而作者更推荐使用RPE残留面积作为治疗前后双眼对照的指标，而BCVA虽然双眼仅呈中度一致，但鉴于它是反应日常生活能力的重要指标，也应该作为确定治疗窗、评估候选人群的参考。
图6.CHM患者双眼一致性分析
综上所述，本研究为首次对大样本的中国CHM患者进行临床和基因特征分析，确定了13个新突变，且突变类型分布与西方人群有显著差异。发现中国患者的视功能（包括BCVA及视野）损害均比西方人群要严重，但视网膜结构的损害程度与西方人群相似。BCVA和AF图像可以为疾病进展提供有用的信息，而且AF图像还可以成为评价基因治疗结果有效性的指标。以上结果提示中国CHM患者如果需要进行基因治疗，也许需要更早的进行。
参考文献：
HanX,WuS,LiH,etal.CLINICALCHARACTERISTICSANDMOLECULARGENETICANALYSISOFACOHORTOFCHINESEPATIENTSWITHCHOROIDEREMIA.Retina(Philadelphia,Pa).
点评
无脉络膜症（CHM）是一种严重的X连锁隐性遗传的视网膜脉络膜变性疾病，文献报道该病在西方人群患病率约为1：~1：，但睢瑞芳教授团队发现，若加强对该病认识并合理应用遗传学检测，该病患病率可能更高，应该引起眼科医生的重视。近些年来，针对该病的多个基因治疗临床试验正在如火如荼地进行，使之成为有可能实现基因治疗的疾病之一。因而，明确该病的自然病程发展规律、寻找敏感的评估手段、评价双眼一致性等问题就显得尤为重要，这些问题关系着治疗窗的确定、用何种指标来评价治疗效果、以及自身双眼对照的合理性。
为了回答上述问题，睢瑞芳教授团队基于中国内地35个家系的48名患者，对其基因谱系分布、以及病程发展过程中视网膜结构和功能改变进行研究，是样本量最大也是唯一的关于中国CHM患者的自然病程研究。该研究明确了所有患者的突变位点，包括罕见的错义突变，发现了13个新发突变，且突变类型分布与西方患者有明显差异。另外，该研究发现中国患者的视功能（视力、视野）要明显差于西方患者，猜测可能的原因：1）很多研究显示运动可以保护视网膜变性小鼠的视功能，中国人群日常运动少于西方人群，这可能是原因之一。2）饮食结构的差异可能使国人摄入了更少的具有潜在保护作用的物质。3）基因型/基因修饰的差异。需要注意的一点是，虽然中国患者的视功能更差，但代表视网膜结构的RPE损失速度却与西方患者基本一致，这其中的原因还需进一步研究。另外，作者认为FAF、视力、视野、ffERG对于评估疾病进程都是有用的，其中FAF因其客观、敏感、双眼一致性高，应该作为评估病情及治疗效果的重要指标，而视野和ffERG虽在疾病早期敏感，但在病程中晚期作用十分有限，提示临床医生对于中晚期CHM患者不必常规进行这两项检查进行评估。
医院
韩筱煦
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