本文原载于《中华眼底病杂志》年第2期
视网膜分支静脉阻塞（BRVO）继发黄斑水肿（ME）的治疗手段主要是药物和激光光凝治疗。其中，药物治疗主要是抗血管内皮生长因子（VEGF）药物、长效糖皮质激素曲安奈德（TA）玻璃体腔注射。这些治疗并非针对血管阻塞本身，更多只是减轻或改善ME引起的视力损害；存在治疗周期长、病情易反复等不足。此外，少数针对BRVO阻塞血管循环改善的治疗探索除了其设计理念、研究方法不同程度存在一些有待商榷值得改进完善之处外，更普遍的问题是缺乏有说服力的观察证据对其进行评估。BRVO以及继发ME的治疗现状有较多困惑值得进一步深入思考与探索。
1 抗VEGF药物治疗的困惑与思考
抗VEGF药物治疗对包括BRVO在内的视网膜静脉阻塞（RVO）继发ME疗效明显且副作用少见[1]，美国食品及药物管理局（FDA）年批准抗VEGF药物ranibizumab用于RVO引起的ME。但目前对RVO继发ME的病理生理过程以及抗VEGF药物治疗的作用机制并不完全清楚。推测因血栓形成致RVO，血管管腔内压力上升导致液体及大分子物质渗出并积聚于视网膜神经上皮的外丛状层细胞外间隙；组织水肿引起毛细血管无灌注以及组织缺血，刺激VEGF生成与释放，致使视网膜屏障功能破坏和血管通透性增加，进一步加重组织水肿，形成恶性循环[2,3]。抗VEGF药物通过拮抗VEGF打断其恶性循环从而减轻ME[4]。抗VEGF药物ranibizumab治疗后，RVO继发ME患眼无灌注区减小、水肿减轻一定程度上证实了这种机制推测[5]。年BRVO研究（BVOS）报告黄斑格栅样激光光凝对BRVO继发ME有效[6]，此后很长一段时间内，黄斑格栅样激光光凝都是BRVO继发ME治疗的金标准。抗VEGF药物治疗在视力改善上明显优于黄斑格栅样激光光凝治疗，且黄斑格栅样激光光凝治疗存在损伤视功能的风险[7]。所以目前抗VEGF药物治疗已取代黄斑格栅样激光光凝成为BRVO继发ME治疗新的金标准[8]。美国眼科学会制订的RVO治疗指南中，对BRVO继发ME优先推荐抗VEGF药物作为初始治疗，当治疗失败或应答不足时可考虑糖皮质激素治疗及黄斑格栅样激光光凝[8]。
BRVO继发ME抗VEGF药物治疗临床实践中面临一些困惑。（1）什么患者需要治疗。目前临床上对周边灌注良好的视力正常患者倾向予以观察，当ME引起视力下降时才给予治疗。以往研究显示，初始视力在20/50以上的患者，即便不治疗其最终视力仍维持在20/50以上的比例可高达89.0%，并且黄斑格栅样激光光凝不能改善其视力预后[9]。所以，黄斑格栅样激光光凝被推荐用于视力在20/40及以下的患者。抗VEGF药物治疗和黄斑格栅样激光光凝都是通过减轻ME而使视力改善，可能具体机制不完全相同。激光光凝治疗可能与光感受器破坏致内层视网膜供氧改善后的血管自调节收缩有关。那么，黄斑格栅样激光光凝治疗的患者选择标准是否适用于抗VEGF药物治疗？初始视力直接反映了黄斑血液供应情况，与视力预后关系密切，初始视力较好时，ME治疗的必要性有待于研究。（2）ME形态对治疗方法选择的影响。国内糖尿病ME治疗指南中，对局灶性ME推荐首选激光光凝治疗或联合抗VEGF药物治疗，弥漫性ME才首选抗VEGF药物或糖皮质激素治疗。低成本的激光光凝治疗和糖皮质激素治疗对某些ME患者仍有较好疗效，除了糖尿病ME均采用抗VEGF药物治疗是否恰当值得商榷外，BRVO继发ME表现为多种形态，对其治疗是否也有必要制订适合国情的治疗指南。（3）治疗时机如何把握。黄斑格栅样激光光凝治疗BRVO继发ME被推荐于发病后3～6个月为宜[10]。在BVOS研究中，黄斑格栅样激光光凝也仅用于观察3个月ME仍持续存在者[6]。目前抗VEGF药物治疗过程中，临床上通常认为ME持续时间越长对视力影响越大，默认及早开始治疗。抗VEGF药物治疗的时间窗有待于进一步研究。（4）重复治疗以及治疗终点问题。BRVO继发ME抗VEGF药物治疗后ME复发或持续存的情况临床常见，多需要重复治疗。另外，也有部分患者出现耐药。抗VEGF药物联合黄斑格栅样激光光凝治疗可能有助于改善疗效，减少抗VEGF药物的用药频次和总量，黄斑格栅样激光光凝治疗也因所需的激光能量减少而使视功能损伤风险下降[11]。但抗VEGF药物、黄斑格栅样激光光凝联合治疗方案至今仍缺乏随机对照试验的评价。长期随访显示，ranibizumab虽对BRVO疗效显著，但约半数患者在治疗4年后仍需不时用药[12]。目前不清楚何时是抗VEGF药物治疗的终点。
2 糖皮质激素药物治疗的困惑与思考
糖皮质激素药物治疗BRVO继发ME的具体机制并不清楚。其有效性可能与影响了多种炎性因子参与ME的发生发展过程有关[13]。长效地塞米松缓释剂（Ozurdex）年6月被FDA批准用于RVO继发ME的治疗。研究显示，TA和Ozurdex单次玻璃体腔注射对包括BRVO的RVO继发ME仅有数月的短期疗效，长期疗效无法维持，甚至重复治疗也无法维持疗效[7,14]。多数研究显示，单次Ozurdex玻璃体腔注射的疗效不超过6个月，需重复治疗；仅个别研究观察到Ozurdex即便不重复治疗对BRVO也有较好的长期疗效[15]。研究显示玻璃体腔注射TA的疗效与黄斑格栅样激光光凝无差异，且存在发生高眼压、白内障等并发症的副作用[16]。糖皮质激素治疗与抗VEGF药物治疗之间的比较缺乏随机对照试验的客观评价。Ozurdex由于是缓释剂，在用药频次上比抗VEGF药物有优势，但其高眼压和白内障并发症仍明显[15]，尤其是重复治疗时。故糖皮质激素不适合作为单一、长期反复使用的治疗药物，更适宜于短期治疗或作为联合治疗的手段之一，或作为抗VEGF药物治疗效果不佳时的替代治疗。同样，糖皮质激素治疗的患者选择标准、最佳治疗时机以及治疗终点也不清楚。近年有研究提示，TA可从Tenon囊下穿透入眼内达到有效治疗浓度[17]；Tenon囊下单次注射40mgTA治疗BRVO继发ME有效[18]。这种给药途径的优点是避免了玻璃体腔给药途径发生眼内感染的潜在风险，且出现高眼压并发症时Tenon囊下的药物容易取出。
3 改善阻塞血管循环治疗探索的困惑与思考
BRVO发病机制至今仍未完全阐明。目前普遍认为，本病是一个多因素致病过程。动静脉交叉处共同鞘膜内硬化小动脉对静脉的压迫或血管炎症引起的静脉管腔狭窄、血管内膜损伤与增生、血管管壁增厚等血管异常可能是静脉内血栓形成的病理基础，高脂血症、血液高凝状态等血液成分改变以及高眼压、开角型青光眼等引起的血流动力学异常则参与或促进了血栓形成[4]。在上述发病基础尚不能根本改变的情况下，针对BRVO血管循环改善的治疗探索也未曾中止。但这些治疗探索除了其设计理念、研究方法存在一些有待商榷值得改进完善之处外，更普遍的问题是缺乏有说服力的观察证据对其进行评估；存在较多困惑以及值得思考问题。
3.1 侧支循环的意义以及药物治疗对侧支循环的影响
临床上BRVO患眼中可观察到侧支循环血管（侧支血管），主要表现有两种形式。一种位于视盘上或边缘，相对较粗，称为视盘侧支血管。吲哚青绿血管造影证实视盘侧支血管可将视网膜静脉血引流到脉络膜血管，再流入涡静脉。另一种位于BRVO区域附近，血管细小纡曲，常跨越水平嵴，称为视网膜内侧支血管。视网膜内侧支血管可沟通阻塞区域与正常静脉回流区。侧支血管不同于新生血管，位于视网膜层间而非表面，荧光素眼底血管造影（FFA）检查时不渗漏。多个研究观察到BRVO自然病程中的恢复现象，虽然视力恢复至20/40以上者不多见[4]。普遍认为这是因为侧支循环形成，阻塞区域血供改善的缘故。近年抗VEGF药物治疗广泛用于BRVO继发ME的治疗后，侧支循环是否会受治疗影响引起北京看白癜风哪个医院比较好北京哪里有治白癜风的
