这篇文章对于除ush2a以外基因型也有帮助
最近有幸在做一些关于二型Usher综合症（Type2UsherSyndrome)的粗浅研究。其实挺有感触。好久不写科普文章了，今天就花点时间帮助二型Usher综合症患者朋友们整理一下这个领域相关的信息，适当的也可以作为患者们的指南。我还是以之前写文章的逻辑，用偏向科普的通俗语言来写一篇综述，为二型usher综合症患者介绍基因测序报告的解读方式，ush2a这个基因的作用以及由来，常见突变位点的预后分析，临床试验中以及临床前的疗法，最后以我的个人观点以及建议收尾。下文将二型usher综合症简称为usher综合症，二型usher综合症患者简称为患者。各位能看就看，视力不行看不了那我也没办法。看不懂的咱们交流请轻喷。专家学者同行来交流我不甚感激，你们都是我前辈，晚辈才疏学浅望多多指教。由于是科普性质，我不会加入引述来源（references），如果有需要，请私信，我发给您。
图一
咱们首先得明确，usher综合症是个统称，或者说是一种疾病表型。这种综合症涵盖视网膜色素变性的症状，先天性退行性，或静止的中度至重度神经性耳聋，部分患者有前庭功能障碍，也就是平衡性差，部分患者有肾功能障碍。usher综合症在临床医学上分为三型，记住我们现在讲的是临床医学（clinicalpathology）！！！现在是医院里的医生的视角和学术知识作为出发点。好的言归正传，一型usher综合症是最严重的，其经典症状为重度先天性神经性耳聋，前庭障碍，以及人生第一个十年高度视力退化。二型usher综合症也就是我们今天的重点，是最普遍的，拥有超过50%的usher综合症患者数量，其经典症状为中度至重度的神经性耳聋（不影响中文日常交流，但影响印欧语系语言日常交流的程度的耳聋），在人生的二十岁左右，一般二十岁前发展的视网膜色素变性，大部分情况下没有前庭功能障碍。三型usher综合症是最稀有最不常见的，经典症状为进行性直至失聪的神经性耳聋，自出生开始的视网膜色素变性症状，以及不同程度的前庭功能障碍。好的到目前为止这都是大家能在百度上搜到的信息，部分知识分子患者朋友甚至能在知网上找到相关的中文学术文献来深入了解，大部分患医院眼科普通门诊医生嘴里听到这些信息。但是，如果患者对于自身疾病的认知仅限于此，那就会恐慌，不知所措，病急乱投医，给各路药神白送rmb去了（我绝对没有暗指某山你们别瞎猜）。所以，我们要深入了解！要本着实事求是的态度，从学术上深入到疾病的背后，了解usher综合征的分子机理，致病机理，从自身的角度判断自己的预后，彻底消除恐惧，彻底找到方向。千万别因为学术词汇刁钻就知难而退啊！！！毕竟百度百科，谷歌学术之类的工具就放那，只要想搜想学，其实初中生小朋友都能学会这些概念的。
我相信你们一定注意到了本文的第一张图，就是上边那三个饼图（圈圈）。洋文看不懂没事，咱先看那个红的圈圈。好的莫名其妙，明明咱们在说ush2a嘛，咋圈圈里写着USH1B，USH1C，USH1D这几个唬人的名字？其实它还省略了USH1F，USH1G，USH1H，USH1K，USH1M（笑)。现在是不是更莫名其妙了？没错这几个都是导致一型usher综合症的致病基因，是通过人类基因组计划来定位出的在我们DNA上的位置（locus），这些位置和一类usher综合症发病有着直接关联。当然这些是clinvar的数据库里收录的基因名，omim数据库里有对应的搜索代码和常用人类基因名，例如USHB对应omim中的Myo7a，平常Myo7a突变的一类usher综合症患者在基因测序报告上不会看到USH1B这个名字，只会看到Myo7a，这是个基于“ACMG指南”的国际惯例。USH1B失去功能突变的患者数为九个一类usher综合症相关基因患者数的最高，占总一类usher综合症患者数的53%到63%。由于今天重点是二类usher综合症的USH2A，所以一类就先讲到这里，大家知道一下这里存在的别名（alias），以及usher综合症相关基因的概念就好。
遗传分析手段例如基因测序报告的解读现在我们的讲述视角就不再是医生视角了，我们要切换到遗传咨询师的视角，也就是给您写基因测序报告的人的视角。我们现在再来 图五的A小图是一个简易的细胞结构图。下边这个像话筒一样的细胞就是感光细胞。注意我这里并没有说这一定是个杆细胞。上边顶着的帽子就是个视网膜色素上皮细胞（RPE）。我们主要 说完了视力退化的原因，我们再来深入理解下听力为什么也会受到损害。大家经常会听到医生说眼睛和耳朵在发育上是同源的，没错，在胚胎发育中，内耳，眼底以及视神经本身就是由同一个外胚层前体发育出来的，所以视网膜和耳蜗在很多细胞作用中非常类似。请看图五的E小图。声波的动能是经由耳毛细胞（haircell）的震动转化为生物电信号的。左边的图是一个出生后正在发育中的耳毛细胞，右边的图是一个大约十岁后已经发育成熟的耳毛细胞。耳毛细胞的上面有三根斜着的小管（microvilli），由上边和下边两根像绳子一样的东西捆着，这个下边的绳子就是由USH2A/ADGRV1蛋白质产物组成的一个踝部连接（anklelinks）。这个连接非常重要，上面的小管跟着听小骨传导到耳蜗的声波震动，从而使表面的一个个膜通道蛋白在物理作用下开合。每次打开，就会有细胞外部的带电离子进入细胞内部，突破细胞的动作电位（actionpotential），从而发射一个电脉冲到大脑的听觉中枢。如果长时间暴露在高分贝噪音下，这些踝部连接会逐渐失效，从而导致耳毛细胞对于部分音频的感知能力下降，听力也就会下降。Usher综合症患者先天就有这个踝部连接的问题，所以听损的症状和长时间暴露高噪音很像。耳毛细胞的数量在胚胎发育时就确定好的，后天不会再长，所以听力损失是不可逆的。
我们别忘了USH2A的蛋白质产物有俩，目前我们都在讨论长的那个，短的那个也很重要！短的那个蛋白质产物在睾丸，大小肠，尿道和嗅觉细胞中都有表达。凡是有纤毛结构的细胞组织都极有可能因USH2A部分突变导致功能损害。早在年就有usher综合症导致精子质量下降，年龄相关嗅觉退化方面的记录。这些还得从基因测序报告中具体情况具体分析。患者应该随时注意自己整体的健康情况，不能仅仅 看完了USH2A的分子生物学和遗传学基础知识，接下来就可以应用到预后判断上了。但在接触更多学术概念之前，我们先要明确一个大前提。就像前面说的，预后判断中很大的一个决定性因素是蛋白质结构的鲁棒性。USH2A的蛋白质产物Usherin作为一个支撑感光细胞的连接纤毛的脚手架，其实比现实生活中的脚手架要复杂的多，有点像是一个有着重力感应器，减震器，天气预警系统的高科技脚手架。较长的那个Usherin具有几个和承重墙连接的关节部位，分别是和纤连蛋白（fibronectin）连接的FN3区域，和四型胶原蛋白（Type4collagen）作用的LE区域，一个非常重要的LamGL（LamG-likejellyrollfolddomain），最后还有个穿膜区域（TM，transmembranedomain）。当然还有其它的功能区域，但我列举的这三个是突变热点区最多，且功能最重要的。这些功能区域背后涉及非常非常多的细胞分子生物学基础知识，细胞外结构（ECM，extracellularmatrix）是一个非常庞大的课题，我光是学习就花了整整一年，所以在这里肯定是介绍不完的，大家知道这些很重要就行。着几个功能区域就占据了百分之九十的USH2A外显子基因亚区。之前所说的NMD现象就和这里的逻辑连上了。其实不难理解，mRNA的转录就像您抄写圆周率。圆周率这么长，您得一个一个数字看着抄下来，RNA聚合酶2（RNApolymeraseII）也不例外，它也是一个一个核苷酸一看，然后给抄下一个核苷酸单元。您要是看岔了一个数字，那完了，这圆周率无论精确多少位，都是错的，RNA聚合酶2也是，它有的时候会看错，也有时候本身您的基因就存在突变这个错误，导致RNA聚合酶2提前给您的USH2A的mRNA转录画了个句号，生产了半截的mRNA。大部分时候，这都会导致mRNA的保质期很短，往往刚转录出来就降解了，同时蛋白质产量也会少并只有半截，很大一部分我列举的功能区域就丢失了。通常情况下，NMD导致的提前终止转录越早，也就是突变位点越靠近1号外显子，也就是蛋白质刚开始的地方，蛋白质功能越不全，病程发展速度越快，预后越差。记住我指的是通常情况下，接下来我会用具体的临床案例给大家举例说明。
二型Usher综合症很奇怪，有的时候是听力视力都退化的很快，有的时候是视力完好但听力很差，也有的时候是终生不进展，一千个患者有一千种不同的发病速度和预后，但或多或少我们可以通过已有的临床跟踪案例，结合分子遗传学知识来猜测一下预后。
年，Lenassi博士发表了一个非典型二型Usher综合症病例的文献。这个中年女性患者至少携带了一个ush2ac.GT，p.CysPhe(rs)的错义突变。奇怪的是，这个患者仅仅只出现了静止的视网膜色素变性症状，眼电生理图（ERG）显示了还算可以的感光细胞功能，视野损失不严重，重要的是，听力与正常人无异。我可以明确的告诉患者朋友们，这个案例的当事人的确是USH2A杂合失去功能突变，确确实实的二型Usher综合症，然而由于她两个拷贝中的一个，也就是上文列举的那个位点，保留了绝大部分蛋白质功能，所以直到中年都处于轻症的状态。而作为对比，同期入组的另一位患者至少携带了一个c.delG的突变位点，其导致的位移使蛋白质结构直接截短至原先的十分之一。这位患者的听力损失等级为重度，ERG图像显示的30Hz闪频下17uV相较于上一位患者的2.7uV有着相当大的差距。这证明了预后判断最根本的切入点在于蛋白质功能和结构判断。不同突变位点的患者会有不同程度的症状。
图八
援引温州医科大学和北京中央医学院的一组统计数据，请看图八。本次统计总计名确诊二型usher综合症患者，全部基因测序明确。总计检测到了个不同的突变位点，分布在整个基因的所有区域。对于没有出现听损的二型usher综合征患者（以下简称nsRP，non-syndromicRP），其突变热点（hotspot），也就是致病突变最集中的地方是43号外显子。然而出现了听损的二型usher综合症患者（以下简称USH2，二型usher综合症），其致病突变热点区域为13号外显子。虽然A小图可能看不太清楚，从上到下依次为1号外显子到72号外显子，红色为USH2突变数量，蓝色为nsRP突变数量，可以显著看到nsRP和USH2的突变热点区域分布完全不同。以这张图作为一个参考，各位患者朋友可以按照自己的基因测序报告上显示的基因亚区来初步判断自己的预后，并及时和主治医师讨论。从D小图我们可以看出，第15个FN3功能区域对于nsRP和USH2同时有着最高的，出现失去功能突变的概率。这从侧面印证了位于21-23号外显子中的突变位点具有相当高程度的致病性，但表型需要更多信息来判断。
预后判断需要基于基因测序报告。在基因测序报告的解读那一段里，我并没有提到患者朋友们热议的双基因突变或多基因突变的致病机理。我没有提到的原因是，这真的很稀有，同时也不好判断，需要分子生物学实验验证。下面就是一个典型的双基因突变导致usher综合症的例子。
一位19岁的中国患者，自从10岁起出现夜盲，并有两对致病基因位点被检测出。请看图九患者编号。该患者同时携带两个失去功能突变的基因，分别为USH2A和EYS。各种致病性分析手段都给出了较高的致病性等级。该患者情况极为罕见，预后相对单基因突变要差一些。
患者编号是一位18岁女性usher综合症患者，携带母源USH2A致病突变和一个致病性意义不明的母源CDH23突变。尽管文献中将该CDH23突变定性为致病性明确，但我个人主观认为，下结论为时尚早。这位女生在17岁出现了经典的usher综合症症状，包括先天性听损，17岁左右开始的RP。临床表型作为一个判断依据，说服力依旧不足，因为不能排除有未检测到的第二个父源USH2A致病突变。CDH23有可能是一个SNP。
图九
看过了这几个病例以后，我相信患者朋友对于预后判断有了基础的理解，也掌握了一定的和医生或遗传咨询师交流的能力。患者朋友们在与医生交流时需要注意的重点是，致病性是否明确，是否有文献或病例支持，蛋白质功能，以及突变与临床表型之间的联系。
潜在疗法与个人观点患者朋友们最关心的话题就是，usher综合症是否有希望治愈。我的答案是，将来一定会有，而且不是延缓或者阻止病情发展，而是完全治愈或使视力超越常人。现阶段有大量针对RP的疗法概念，一定数量的临床研究，少数的上市疗法。本段我会给大家一一列举对于usher综合症患者有意义的疗法和进展，本段对于非USH2A失去功能突变导致的usher综合症，或其它基因型的RP都有参考价值。部分信息援引自
